醫學遺傳學/再發風險在估計

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醫學遺傳學基礎

遺傳諮詢
- 如何開展遺傳諮詢
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- 諮詢的種類和目的
- 遺傳諮詢的病例舉例

再發風險（率）又稱為複發風險（率）是指曾生育桲一個或幾個遺傳病患兒，再生育該病患兒的機率（機會）。現在這一概念已經擴大到凡有信息可導致一對夫婦生育患兒（包括第一胎）的機率，但這一情況稱患病風險較適當。

再發風險一般用百分率（％）或比例（1／2，1／4……）來表示。風險率高低是相對的。一般認為10％以上屬高風險，5％－10％為中度風險，5％以下為低風險。也有人以10％劃界，認為10％以下都屬低風險。遺傳病風險率的提法往往對諮詢者造成不同的心理效應。例如一40歲的婦女來諮詢生育先天愚型患兒的機會。如果你告訴她是1％，她會認為很安全，風險小；但如果你的回答是，比年輕婦女高10倍，她就會同意不再生育或願意進行產前診斷。染色體病及基因病再發風險的估計已在有關章節中提到，本章將會舉例說明。這裡先著重介紹單基因病再發風險的估計法。

1．單基因病的基因型已推定者，再發風險孟德爾定律推算。即常染色體顯性遺傳病再發風險為1／2（或50％），因絕大多數患者是顯性基因的雜合子；常染色體隱性遺傳病為1／4（或25％）；X連鎖隱性遺傳病時，若母親為攜帶者，男孩患病機率為1／2（或50％），女孩將有1／2機率為雜合子；父親若為患者，女孩全部為雜合子，男孩全部正常。當然如雙方都攜帶此致病基因，後代患病風險大增。

2．如果雙方或一方的基因型未知，這時則要利用家系資料或其他有關數據，用逆機率定律（Bayes定律）來推算。例如一位女性，她母親是甲型血友病攜帶者，她本人為本病攜帶者的機率為1／2（即基因型未能確定）；如果她是攜帶者，她生男孩患病機率為1／2；如果她不是攜帶者，她生育男孩將完全正常。反過來說，如果她已生育3個正常男孩，這表明也不是攜帶者的可能性大（>1/2）,她是攜帶者的可能性減小(<1/2),這時究竟她本人是攜帶者的機率是多少,就需要用Bayes定律來推算.具體計算方法將在下面例子中提到。

(1)常染色體顯性遺傳:在一般情況下,常染色體顯性遺傳病的再發風險為1/2,即使已生育一個或多個患兒,再發風險仍為1/2,但在下列情況下這一機率會有變動.

1)遲發顯性:顯性症状要在若干年後才表現.例如慢性進行性舞蹈病(Huntingtons chorea,Hc)是一種常染色體顯性遺傳病，攜帶此基因的雜合子一般發病較遲.如諮詢者父親為Hc患者,母親正常,則諮詢者獲得Hc基因的機率為1/2,未獲得此基因的機率亦為1/2.這種從親代是否患病推算出來的機率稱為前機率(prior probabilty).隨著諮詢者年齡的增長而不出現症状,表明他實際上獲得Hc原機率日益減少,而未獲得Hc基因的機率則越來越大。據統計，本病於30歲前發病者約佔1／3。諮詢者為30歲時，如果他攜帶有Hc基因，他尚有2／3的機會發病，而如果他未攜帶此基因將不會發病，這種機率稱為條件機率（conditional probability）。此諮詢者患Hc的總機率或後機率（posterior probability）可計算如表12－1。

從表12－1可以看出：由於諮詢者30歲仍未表現症状，故他是Hc患者的風險由50％降至40％，如果他40歲仍未發病，他患Hc的風險還會降低。

表12－1　慢性進行性舞蹈病患者兒子為30歲時為攜帶者的機率

	獲得Hc基因的機率	未獲得Hc基因的機率
前機率	1／2	1／2
條件機率（30歲時）	1-0.33=0.67	1
合併機率	1/2×0.67=0.33	1/2 ×1＝0.5
後機率	0.33/0.33+0.50=0.40	0.50/0.33+0.50=0.60
Hc攜帶者風險	0.40

2)外顯不完全：在顯性遺傳病中，如有外顯不全的情況（即外顯率低於100％），此時，子女患病機率為1／2K（K為外顯率）。例如視網膜母細胞瘤的遺傳型是常染色體顯性遺傳，其外顯率70％，按公式計，生育患兒的機率為1／2×0.70＝0.35(35%);攜帶者（這裡指攜帶者性基因而未表現病症的個體）的機率為1／2（1－K），即0.15(15%)。又例如父親為患者，女兒外表正常，假設此基因的外顯率為90％，試問女兒的下一代患病風險有多大？，此時有幾種可能：

女兒未攜帶此基因，前機率為1／2；女兒攜帶此基因但未表現，則其合併機率為：1／2（前機率）×1／10（條件機率）＝1／20她作為一個攜帶者的總機率（後機率）為：

1/2/（1/20+1/2）=1/11

即此女兒為攜帶者的機率只有1／11，而她的第一個子女的患病風險為：

1／11×1／2×9／10＝9／220，即約4％

（2）常染色體隱性遺傳：按一般孟德爾定律計算再發風險，即1／4。如生育一個以上患兒再發風險仍為1／4。但有時要作具體分析。例如：

一例常染色體陷性遺傳病系譜

圖12-1 一例常染色體陷性遺傳病系譜

1）一對錶兄妹擬結婚，而他們的親屬中有一種常染色體隱性遺傳病患者，如系譜圖12－1：Ⅲ3為患者，Ⅲ2外表正常，故有2／3有機會為雜合子，Ⅱ1和Ⅲ1為攜帶者的機率分別為1／2和1／4。Ⅲ1和Ⅲ2結婚生育第一胎為患兒的機率為1／4×1／4×2／3＝1／24。若表兄妹結婚準確性中未發現有某種常染色體隱性遺傳病患者，則所生子女患病風險根據該病在人群中的發病率和近婚係數推算。

2）雙方為某種常染色體隱性遺傳病患者，結婚後出生子女患該病的風險如何？按孟德爾分離律，他們的子女將全部為患者。但事實上並非如此。據一項觀察，6對聾啞夫婦結婚，他們中僅一對為全部子女聾啞。這是由於疾病的遺傳異質性造成，使表型相同的患者，由於存在不同的基因型，所以他們的後代可以是不同基因的雙重雜合子，不表現症状。

一例假肥大型肌營養不良系譜

圖12-2 一例假肥大型肌營養不良系譜

（3）X連鎖隱性遺傳：按孟德爾分離律，男性患者（半合子），全部女兒為雜合子；若女性為雜合子，則子女中攜帶此基因的機率各為1／2，但男性若獲得此基因（半合子）則可發病，女性為攜帶者。某些常見X連鎖遺傳病，女性雜合子不易測出，有時出現男方患病，兒子也罹患的情況（母親為未測出的雜合子）。如果女性雜合子完全不能檢測或測出機會很少時，可用Bayes定律來推測，例如圖12－2是一例假肥大型肌營養不良（DMD）的系譜。從Ⅱ1為患者、Ⅱ2為肯定攜帶者（已生育一個患兒Ⅲ1）來分析，Ⅰ2是雜合子無疑。問題是Ⅱ3是否雜合子攜帶者？由於Ⅰ2是雜合子，故Ⅱ3是攜帶者的前機率是1／2，她不是攜帶者的前機率也是1／2。她已生了3個兒子都正常，如果她是攜帶者，而個兒子正常，則條件機率為（1／2）3＝1／8；如果她不是攜帶者，3個兒子正常，則條件機率為1。這樣Ⅲ3是攜帶者的後機率為：

1/16/（1/16+1/2）=1/9

即由於Ⅲ3已生育了3個正常男孩，她是攜帶者的機率由1／2降至1／9，而不是攜帶者的可能性是8／9。