醫學免疫學/移植反排斥的機制

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醫學免疫學

移植免疫
- 器官移植排斥的類型
- 移植反排斥的機制
- 移植排斥的防止

一、移植排斥的遺傳學基礎

引起移植免疫應答的抗原稱為移植抗原，又稱組織兼容性抗原。根據抗原性的強弱及引起移植排斥反應的強度，組織兼容性抗原又可分為主要組織兼容性抗原（major histocompatibility antigen）和次要組織兼容性抗原(minor histocompatibility antigen)二大類。主要組織兼容性抗原是引起移植排斥的主要抗原，它在不同的動物中有不同的命名。人的主要組織兼容性抗原為人類白細胞抗原，即HLA抗原。小鼠的主要組織兼容性抗原稱為H-2抗原。狗為DL-A，雞為B系統，大鼠為H-1系統，黑猩猩為ChLA等。編碼主要組織相容性抗原的基因稱為主要組織相容性基因複合體（MHC）。人和小鼠的MHC結構，詳見第五章。

（一）HLA及HLA抗原

HLA位於人類第6對染色體短臂上，由一群多功能的連鎖基因組成，其中HLA-A、B、C位點稱Ⅰ類基因，編碼HLAⅠ類分子；HLA-Dr 、DQ、DP稱Ⅱ類基因，編碼HLAⅡ類分子。HLAⅠ類和Ⅱ類基因是呈共顯性表達，即位於父源和母源的同源染色體上的一對等位基因都能表達各自的抗原。

與移植排斥有關的主要是HKA-Ⅰ類、Ⅱ類基因編碼的HLA-Ⅰ類、Ⅱ類抗原。這些分子都是糖蛋白。HLAⅠ類抗原廣泛分布於白細胞等所有的有核細胞表面。HLA-Ⅱ類抗原分布較局限，主要存在於 B細胞、單核巨噬細胞系統的細胞，上皮細胞及內皮細胞表面。

由於HLA是具有多個基因座的共顯性表達的等位基因，因此在人群中存在著眾多的同種異型，形成了HLA抗原的多態性。這為尋找HLA相同的器官移植供體造成了極大的困難。在無血緣關係的無關個體之間，HLA完全相配的個體的機率幾乎為零。

（二）H-2和H-2抗原

小鼠H-2基因複合體位於第17對染色體上，由K、I、S、D四個基因區域組織。它們之間彼此獨立而又緊密連鎖，分別編碼三類分子。編碼Ⅰ類分子為K區的K座和D區的D、L座。編碼Ⅱ類分子的座位在Ⅰ區中的A亞區和E亞區。A亞區和E亞區都有α、β二個座，所以共有Aα、Bβ、Bα、Bβ四個座分別為Ⅱ類分子I-A和I-E抗原編碼。

Ⅰ類分子是TC 細胞識別的移植抗原，在移植排斥中起重要作用；和HLA抗原一樣，小鼠H-2Ⅰ類抗原廣泛分布於各種組織、細胞的膜表面，不同的是小鼠成熟紅細胞表面也H-2抗原，而人紅細胞表面不存在HLA抗原。

H-2Ⅱ類抗原也是選擇性地存在於B細胞和抗原呈遞細胞上。其它少數細胞，如內皮細胞、精子和激活的T細胞上也有H-2Ⅱ類抗原的表達。Ⅱ類抗原與處理過的外源性抗原肽結合，對激活TH細胞具有重要作用，因此也是移植排斥的重要抗原。

（三）次要組織兼容性抗原

某些純系小鼠中，雄鼠移植到雄鼠，或從雌鼠移植到雄鼠的移植物不會受到排斥，但雄性小鼠的移植物在同系雌鼠中有相高的排斥發生率。在同一純系的雄性和雌性個體之間唯一的遺傳學差別在雄性的Y染色體上。所以對這種不兼容性的最簡單的解釋就是，Y染色體可以編碼一種決定組織性的抗原，即H-Y抗原，屬次要組織兼容性抗原。與移植排斥有關的其他組織兼容性座的研究，近年來已有報導，但遠不如主要組織兼容性座那麼清楚。次要組織兼容性抗原可引起程度不同的，較弱的移植排斥反應，因此除同卵雙生子之間的器官移植外，其他HLA相合的器官移植仍有相當比例的排斥反應發生。

二、移植排斥的免疫學基礎

同種異基因器官移植後，由於供、受者之間的組織兼容性抗原不同，它們可以刺激相互的免疫系統，引起宿主抗移植物或移植物抗宿主的移植排斥。在實體器官移植中，移植物中完整的活細胞。脫落的細胞，或由於移植前灌洗不徹底而殘留在器官中的淋巴細胞（又稱過客淋巴細胞，passengerlymphocyte）都可以是啟發免疫應答的抗原。移植抗原誘發的細胞免疫和體液免疫應答都參與排斥過程。

（一）細胞免疫在移植排斥中的作用

在移植排斥中，樹突狀細胞、單核巨噬這一類抗原呈遞細胞，在啟動移植排斥的免疫應答中的作用至關重要。它們的主要作用是：①攝取、處理並呈遞抗原給TH/TD細胞、B細胞，提供活化第一信號；②分泌IL-1等第二信號分子，導致TH細胞活化。TH細胞一旦被激活，就可以釋放IL-2、IL-4、IL-5、IL-6及IFN-γ等一系列細胞因子。在這些細胞因子的作用下識別了移植抗原的TD細胞、TC細胞、B細胞，就開始增殖、分化為效應TC細胞、TD細胞和抗體分泌細胞，導致移植排斥的發生。TC細胞可通過直接殺傷作用殺傷靶細胞，TD細胞則通過誘發遲髮型超敏反應性炎症參與移植排斥。目前認為，細胞免疫應答是移植排斥的主要機制；CD4+的TD細胞和CD8+的TC細胞是主要的效應細胞。

（二）抗體在移植排斥中的作用

抗體在移植排斥中的作用比較複雜。它可以通過傳統的途徑，即活化補體和ADCC作用參與移植排斥。在某些性況下，也可以起到封閉抗體的作用，保護移植物不受排斥。

1．抗體激活補體參與移植排斥抗體與移植抗原結合後，可以激活補體，直接破壞靶細胞；同時也可通過補體-血凝系統的活化，導致血管擴張，通透性增加，多形核白細胞的趨化浸泣潤，血小板凝集，血栓形成等一系列病理性變化，導致移植器官被排斥。參與這種作用的抗體主要是IgM類抗體，超急排斥中最為典型，在腎移植中最為常見。

2．抗體通過ADCC作用參與移植排斥抗體與移植物結合後，可通過其Fc段與具有IgGFc受體的K細胞、單核巨噬細胞結合，導致它們活化，直接破壞移植的器官。參與這種ADCC作用的抗體是IgG的某些亞類，如IgG2。

3.增強抗體與移植排斥抗體除參與稱植排斥外，在某些情況下可保護移植物不被排斥，這種抗體稱為增強抗體（enhancing antibody）。增強抗體可與植入組織上的抗原結合，但不激活補體，也不引起細胞毒效應，卻可阻斷其他抗體或T細胞與這一抗原決定簇結合，從而對移植物起到保護作用，因此此類抗體又稱為封閉抗體（bioking antibody）。