藥物洗脫支架
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藥物洗脫支架也稱之為藥物釋放支架，通過包被於金屬支架表面的聚合物攜帶藥物，當支架置入血管內病變部位後，藥物自
聚合物塗層中通過洗脫方式有控制地釋放至血管壁組織而發揮生物學效應。經皮冠狀動脈腔內成形術和支架置入術後的再狹窄機制主要為血管局部對球囊損傷的過度癒合反應，包括早期血管彈性回縮，晚期血管負性重塑及新生內膜過度增生。支架取代單純球囊擴張使冠心病介入治療術後再狹窄由40%～50%降至20%～30%。近年來研製的DES，經過反覆臨床驗證，不僅能有效抑制PCI術後血管壁的彈性回縮，而且顯著抑制血管平滑肌細胞及新生內膜的過度增殖，從而顯著降低了PCI術後再狹窄率，開創了PCI技術新的里程碑。目前，儘管在某些方面還存在一定的爭議，DES正逐步成為冠心病血運重建治療與研究的主線。本文在此簡述DES的研究進展。
1藥物洗脫支架簡介
目前正在動物實驗與臨床前期試驗的藥物洗脫支架種類繁多，目前上市的DES只有雷帕黴素洗脫支架和紫杉醇洗脫支架。CYPHER支架攜帶藥物雷帕黴素，劑量為148μg/cm2，雷帕黴素釋放周期為28天。雷帕黴素為天然大環內酯類抗生素，具有較強的抗細胞增殖與免疫抑制作用，主要作用於血管平滑肌有絲分裂的G1期，使細胞有絲分裂停止於靜止期G0期［1］。TAXUS支架則是攜帶藥物紫杉醇，劑量為1.0μg/mm2，緩慢釋放。紫杉醇可作用於血管平滑肌細胞有絲分裂G2-M期，抑制血管平滑肌細胞增殖［2］。
2DES的臨床研究
CYPHER支架的臨床試驗結果令人鼓舞：FIM試驗入選45例患者，病變長度18mm，血管直徑30～35mm，結果6個月時雷帕黴素支架組造影再狹窄率、靶病變再次血管重建率均為0，至2年時血管造影仍無再狹窄發生［3，4］。SIRIUS試驗入選1100例患者，血管直徑25～35mm，病變長度15～30mm，術後8個月冠狀動脈造影顯示再狹窄率雷帕黴素支架組為8.9%，對照組為36.3%。亞組分析顯示，血管直徑小的患者置入雷帕黴素支架後再狹窄率略高於直徑大的患者，但仍明顯低於對照組;糖尿病患者雷帕黴素支架組再狹窄率也明顯低於對照組。NEWSIRIUS試驗包括了更多比例的小血管和長病變患者，安置多個支架或重疊支架也較SIRIUS試驗比例增加，同時增加了吸煙和急性冠脈症候群的比例，而最終雷帕黴素支架組的再狹窄發生率只有5.1%，9個月的心臟事件發生率為7.1%。TAXUS支架的臨床試驗亦取得顯著效果：ASPECT試驗入選177例血管直徑25～35mm、病變長度15mm的患者，分為高劑量組、低劑量組和無塗層對照組。6個月再狹窄率三組分別為4%、12%、27%;TLR在高劑量組為33%，低劑量組為34%，對照組為34%，差異無顯著性;但高劑量組3例發生亞急性血栓，可能與高劑量影響內皮細胞再生有關。TAXUSⅣ試驗最新結果顯示TAXUS組支架術後再狹窄率為7.9%，而對照組為26.6%，9個月的心臟事件發生率前者為8.5%，對照組為15%。無論CYPHER還是TAXUS支架，對於小血管和合併糖尿病的患者，DES的收益遠大於靶血管口徑較大和非糖尿病的患者。TAXUSⅣ試驗中：合併糖尿病者應用TAXUS支架後顯示其再狹窄率由對照組的34.5%降至6.4%；在小血管病變中其再狹窄率由對照組的38.5%降至10.2%。在NEWSIRIUS試驗中應用CYPHER支架後其再狹窄率由對照組的56.4%降至10.8%；在小血管病變中其再狹窄率由對照組的49.4%降至7.7%［2］。TAXUSⅣ顯示對於靶血管口徑為3.5mm的病變，TAXUS支架的TLR與裸支架Express2已無明顯統計學上的差異。PatrickSerruys等道了186例使用DES和183例使用BMS的患者支架血栓的發生率分別為0和1.6%，隨訪10個月發現DES組複合不良事件發生率降低。Listro和Virmani等分別發現，置入大劑量紫杉醇洗脫支架後，其6個月和12個月再狹窄率分別為13%和62%，存在所謂的「後期追趕」現象。然而，TAXUS系列研究及FIM試驗3年和SIRIUS試驗2年隨訪結果表明DES無後期追趕現象［5］。DES優異的臨床療效及其安全性毋庸置疑，但其遠期效果仍需進一步觀察，目前尚無大規模循證醫學結果證實DES對左主幹病變、急性心肌梗死、鈣化病變、內乳動脈或大隱靜脈橋血管病變、完全閉塞病變、分叉病變、直徑3.5mm的大血管病、BMS支架內再狹窄病變等具有顯著優於BMS的臨床療效。一些相關的臨床研究已完成或正在進行之中。Arampatzis等［6］道了31例使用DES的左主幹病變患者，結果表明左主幹病變使用DES安全有效，出院後事件率極低。正在進行中的ULTIMA試驗將評價左主幹病變使用DES的療效。陳紀林等［7］道了241例置入308個TAXUS支架，其中瀰漫性病變86處，分叉病變56處，慢性完全閉塞病變41處，支架內再狹窄33處，開口部病變24處，左主幹病變7處以及小血管病變或其他病變35處，住院期間心臟事件發生率為1.2％，199例患者隨訪超過6個月，心臟事件發生率為4.5%，靶病變重建率為3.0％，與TAXUSⅠ～Ⅳ研究相比，該研究放寬病變的適應證後其再狹窄發生率僅輕度升高，提示對於複雜病變應用TAXUS仍是安全和有效的。陳紀林等［8］另一項臨床研究表明CYPHER支架用於複雜病變仍是安全和有效的。Sousa［9］等道了25例ISR置入DES的結果，隨訪1年僅1例發生再狹窄，無死亡、支架血栓或再次血運重建。TAXUSⅢ道的28例ISR置入TAXUS支架的結果也顯示再狹窄和不良事件發生率均較低。高焱莎等［10］道了49例再狹窄高危患者行Cypher和TAXUS藥物洗脫支架置入術，平均隨訪7.3個月，無一例發生術後再狹窄或進行靶血管重建或靶病變重建，但有2例在PCI後5天和45天分別發生了亞急性支架內血栓形成。國內外一些臨床研究表明CYPHER支架在急性心肌梗死急診PCI中應用有較強的安全性和有效性［5，11，12］。方躍華等［13］研究表明高齡冠心病患者藥物洗脫支架術安全有效。Omar等［14］的一項回顧性研究顯示TAXUS支架與CYPHER支架無論在安全性還是療效上差異均無顯著性；然而，2005年3月ACC年會公布了REALITY試驗的研究結果。該研究比較了CYPHER支架和紫杉醇洗脫支架這兩種不同的藥物洗脫支架的臨床療效，結果顯示，CYPHER支架組和紫杉醇支架組8個月的MACE發生率分別為9.2%和10.6%，再狹窄發生率分別為9.6%和11.1%，但血栓形成發生率在CYPHER支架組僅為0.4%，明顯低於紫杉醇支架組。在幾乎所有DES的臨床試驗中，若將死亡+急性心肌梗死作為終點事件，而不是目前所使用的MACE，則DES與BMS比較差異均無顯著性，也就是說目前使用的DES並不減少死亡和急性心肌梗死的發生率，其心臟事件發生率明顯降低是由於靶病變重建率下降所致［15］。這一結果提示DES的支架結構可能需要進一步改進。目前DES價格昂貴，因此建議目前主要在再狹窄的高危人群應用，尤其小血管、瀰漫性病變及糖尿病患者等。
總之，DES是介入心臟病學的一項重要突破，但在DES研究領域中還有許多問題有待解答，我們期待更大規模的臨床試驗早日結束。相信會有更多種類的DES在臨床上應用，DES必將成為介入心臟病學的一個重大飛躍。
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