醫學免疫學/T細胞在胸腺內的發育

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免疫細胞（二）：淋巴細胞系 T細胞 T細胞主要表面分子 T細胞亞群的分類及功能 T細胞在胸腺內的發育

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在一個體內能特異識別各種抗原的T細胞總數稱之為T細胞庫（T cell repertoire），成熟的T細胞庫具有二種基本特性。其一為T細胞識別抗原是MHC限制性的，即每一個體的T細胞只能識別與其自身MHC分子結合的異種抗原分子。另一特性為T細胞庫對自己抗原是耐受性的，即每一個體的T細胞不能單獨識別自己MHC分子或是與之結合的自己抗原分子，即所謂自身耐受現象。

如果不能維持自身耐受，將導致發生抗自己組織抗原的免疫應答和自身免疫性疾病。所以了解成熟T細胞庫是如何發育形成的，不僅對了解T細胞特異性的產生是重要的，而且有助於揭示自身免疫病的致病機制。

胸腺是T細胞發育成熟的主要部位，故稱之為中樞免疫器官。胸腺微環境為T細胞發育分化創造了條件。對T細胞發育細胞發育分化的研究主要是在小鼠體內進行的，並由此推論至人類。

（一）胸腺微環境

胸腺微環境主要由胸腺基質細胞（thymic stroma cell,TSC）細胞外基質（extracellular matrix,ECM），和細胞因子等組成。當T祖細胞（pro-T）自胚肝或骨髓進入胸腺後，在胸腺微環境作用下，可誘導其發育分化。在其分化成熟過程中，可先後發生各種分化抗原的表達，各種細胞受體的表達，並通過正和負選擇過程，最終形成T細胞庫。最後成熟T細胞被遷移出胸腺，並定居於周圍淋巴器官，參於淋巴細胞再循環，可分布於全身組織等一系列複雜過程。

1．胸腺基質細胞胸腺基質細胞可包括起源於胸腺胚基內胚層的上皮細胞和來源於骨髓的巨噬細胞、樹突狀細胞（dendritic cell,DC）、纖維母細胞、網織細胞和肥大細胞等。在基質細胞中以上皮細胞數量最多、分布最廣，可分為皮質上皮細胞和髓質上皮細胞。它們在T細胞分化不同階段都起重要作用，上皮細胞主要與正選擇過程相關，而巨噬細胞等則與負選擇過程相關。

2．細胞外基質 T細胞在胸腺內的發育是由皮質向髓質移行的過程中完成的。在此過程發育中的T細胞即胸腺細胞需與胸腺基質細胞直接相互接觸，或是通過細胞外基質介導二種細胞間接觸，因此ECM在T細胞的分化發育中也起重要作用。現已確定的細胞外基質有膠原蛋白（collegen）,網狀纖維、葡糖胺以及一些糖蛋白如纖維粘連素（fibronectin,FN）,層粘連蛋白(laminin,LN)等。

3．細胞因子胸腺細胞和胸腺基質細胞都能分泌細胞因子，並都有一些細胞因子受體，可相互調節胸腺細胞與胸腺基質細胞的分化發育和維持胸腺微環境的穩定（表8-6）。

表8-6 胸腺細胞和上皮細胞產生的細胞因子及受體

			細胞因子	細胞因子受體
	胸腺細胞	上皮細胞	胸腺細胞	上皮細胞
IL-1	+	+	+	+
IL-2	+	－	+	+
IL-3	+	+	－	－
IL-4	+	－	+	+
IL-6	+	+	+	+
IL-7	+	+	+	+
IL-8	－	+	－	－
IFNγ	+	－	+	+
IFNα	+	+	+	+
TGFα	－	－	－	+
GM-CSF	－	+	－	－
M-CSF	－	+	－	－
G-CSF	－	+	－	－

（二）T細胞在胸腺內的發育過程

通過對小鼠T細胞發育的研究表明，當來自胚肝或骨髓的T祖細胞（pro-t）進入胸腺後，可經歷不同的發育階段，其TCRαβ、CD3以及協同受體CD4和CD8等分子的表達水平不同，是受高度調節的發育過程。

實驗證明，小鼠T細胞在胸腺內的分化發育可分為三個階段：即早期T發育為雙陰性細胞階段，其主要表型為CD4-和CD8-，故稱為雙陰性細胞（DN）。第二階段為不成熟胸腺細胞，即由DN細胞經單陽性細胞（CD4-、CD8+、）進而分化為雙陽性（CD4+、CD8+、）細胞（doublepositive,DP）。第三階段為由DP細胞經正、負選擇過程，分化發育為具有免疫功能的成熟T細胞，只表達CD4+或CD8+，故稱為單陽性細胞(single positive,SP),然後遷出胸腺，移居於周圍淋巴器官。

上述四群細胞都是不均一的群體，而且由一個分化階段發育為另一階段還有許多移行型細胞，因此對T細胞發育的了解尚有許多問題需待進一步深入研究。

1．早期T細胞發育階段由胚或骨髓幹細胞衍生的T細胞進入胸腺後經前T細胞（pre-T）發育為雙陰性細胞，這一過程可視為早期T細胞發育階段。

Pro-T細胞（表型為CD410、CD3-、CD8+、CD25-、C-kit+、Lin-、TCRαβ-）通過其表面粘附分子與胸腺毛細胞血管內皮細胞上的配體分子結合，並在上皮細胞分泌的多種趨化因子作用下，穿過血胸屏障進入胸腺。在皮質區進行增殖和分化，經Pre-T（表型為CD3-、CD4-、CD8-、CD25-、C-kit10,其TCRβ及γ基因發生重排及轉錄）進一步發育為DN細胞（其表型為CD3+、CD4-、CD8-、CD25-、TCRαβ-），但其TCRβ-βCD3可表達於細胞表面，與基質細胞配基結合後，經p56lek傳導信號，誘導CD4/CD8分子表達及TCRβ基因發生等位排斥。由此使T細胞發育進入DP階段，並發生胸腺內的選擇過程，最終發育為單陽性（SP）的成熟T細胞庫。

2．胸腺選擇過程 主要發生於DP階段，此時TCRαβ基因重排、轉錄及表達，形成TCRαβ-CD3複合分子，並具有識別配基（自已MHC分子+自己抗原分子）的功能。DP細胞與不同胸腺基質細胞（TSC）相互作用，可導致不同的結果。

胸腺細胞經選擇作用後，能存活或被排除，基於它們TCRαβ的特異性，決定於TCR與MHC分子的結合和在胸腺內表達的抗原分子。陽性選擇過程可使能自己MHC分子限制性的T細胞克隆增殖，產生功能性成熟T細胞；而陰性選擇過程，可使對自己抗原反應性T細胞克隆被排除或不應答，形成自身免疫耐受（表8-7，圖8-3）。這是二個順序過程，提示陽性選擇可能發生在陰性選擇之前。

圖8-3胸腺內TCR特異選擇

1）陽性選擇（positiveselection,PS）：主要發生在DP細胞與皮質型上皮細胞之間的相互作用。凡TCR與自已MHc 分子有親和性的胸腺細胞可與之結合併導致克隆增殖，而無親和性的胸腺細胞將導致死亡。在此過程中大部分DP細胞死亡，只有小部分DP細胞存活並增殖。此過程可排除所有非已MHC限制性T細胞克隆，保存自己MHC限制性T細胞克隆和潛在的有害的自身反應性T細胞克隆。此過程可使DP細胞分化為SP細胞。

2）陰性選擇（negativeselection,NS）：主要發生於DP細胞與胸腺內巨噬細胞（MФ），樹突狀細胞（DC）或髓質上皮細胞間的相互作用。胸腺細胞TCR與存在於上述細胞上自己抗原與自己MHC複合物有高親和性者結合，可導致自身反應性T細胞克隆死亡並被排除，稱之為克隆排除（clonal deletion）或克隆存在但受抑制不能活化，稱之為克隆不應答（clonal anergy）。現已證明克隆排除與細胞程序性死亡（PCDD）相關，克隆不應答與缺乏活化信號相關，稱這種耐受為中樞耐受。但不在胸腺表達的自己抗原，其自身的反應性T細胞仍能發育成熟，並漏出周圍淋巴組織，可能由Ts細胞抑制其活性，導致周圍自身耐受，所以自身耐受的形成是由多種機制完成的。經胸腺陰性選擇作用後，排除了自身反應性T細胞克隆，只有識別非已抗原與自已MHC分子結合的T細胞克隆存活，並由DP細胞分化為具有功能的單陽生（SP）細胞（CD4+或CD8+T細胞）。所以成熟T細胞庫表現為自己MHC限制性和自己耐受二種特徵。

表8-7 胸腺內陽性/陰性選擇

胸腺外組織（胚肝，骨髓）	T祖細胞（progenitor-T,Pro-T）
胸腺皮質	↓ CD4-CD8-（DN） ↓ CD4+CD8+（DP） ↓ 陽性選擇 獲得自己MHC限制性 CD4+ CD8+（SP） （自身反應與非自身反應性克隆）
胸腺髓質	陰性選擇↓排除自反性克隆或不應答（自己耐受） CD4+ CD8+ （MHCⅡ限制TH） （MHCⅠ限制性TC）
周圍淋巴組織	CD4+　CD8+ （TCRαβ）　（TCRαβ）

T細胞亞群的分類及功能 | B細胞

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