醫學遺傳學/基因異常與診斷方法的選用
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各種遺傳病的基因異常是不同的，同一遺傳病也可以有不同的基因異常，但這些異常大體可分為基因缺失和突變兩大類型。後者包括單個鹼基置換、微小缺失或插入。近年來不發現一些遺傳病是由於基因內的三核苷酸重複順序增加引起的，根據對基因異常類型的了解，可以採用不同的診斷方法（表13-2）。如基因缺失可用基因探針雜交，PCR擴增直接檢測；點突變可用等位基因特異的ASO探針、SSCP等直接檢查。一般無需對家系成員進行分析。但條件是必需知道基因異常的性質，並肯定該異常與疾病之間的關係。然而，由於許多疾病的遺傳異質性，以及多數遺傳的基因異常尚屬未知，目前能直接診斷的病種雖日益增多，但仍然是比較有限的。
表13-2 遺傳的基因診斷方法
| 基因異常 | 方法 | 探針、引子或限制酶 |
| 基因缺失 | 基因組DNA印跡雜交 PCR擴增 |
缺失基因的探針 引子包括缺失或在缺失部位內 |
| 點突變 | RFLP分析 ASO雜交 PCR產物的多態性分析 （RFLP、SSCP、DGGE） |
突變導致其切點消失的限制酶 正常和異常的ASO探針 引子包括突變部位 |
| 基因已知但異常不明 | 基因內或旁側序列多態性（RFLP、AMP－FLP，SSCP）連鎖分析 | 基因內或旁側序列探針或引子 |
| 基因未知 | 與疾病連鎖的多態性，如SSCP、AMP－FLP連鎖分析，RFLP位點單體型連鎖分析 | 與疾病連鎖的多態位點探針或引子 |
許多遺傳病的基因尚未分離克隆，或基因異常尚不清楚，因此還不能根據突變的性質進行診斷。但如果通過家系分析能證明某一DNA標記（無論是等位基因還是多態性位點或片段）與致病基因連鎖，則凡帶有該標記的成員都可能帶有致病基因，從而可作出間接的連鎖分析診斷。
應用連鎖分析診斷時應注意如下幾個問題：①基因與DNA標記之間可能發生重組。因此連鎖分析的準確性取決於DNA與致病基因連鎖的緊密程度，連鎖愈緊密，可靠性愈高，故應採用盡量靠近致病基因，即連鎖緊密的標記，或採用多個遺傳標記以儘可能排除重組。由於可能存在重組，連鎖分析不能完全確定致病基因是否存在，而是指出存在可能性或機率的大小。如果標記距基因有5cM，即重組率為5％，則作出診斷時尚有5％誤差的可能，即只有95％的把握作出肯定或否定的結論。②選用的遺傳標記在人群中的雜合度。如果標記的雜合度在人群中很低，即多數個體為純合子，則這種標記用處不大。因為如家系中關鍵成員不能提供致病基因在哪一條染色體上的信息，常使連鎖分析無法進行，因此需選用人群中雜合度高的標記。③在連鎖分析時，有時只分析一個態位點還不能把某一家系中帶有致病基因的染色體與正常染色體區分開來。這通常是由於關鍵成員如待診者的父母是純合子，不能提供必要的信息，這時可同時分析更多的多態位點，即作單倍型（haplotype）分析。單倍型是指一條染色體上兩個或兩個以上多態位點的狀態的組合。兩條染色體多個位點上都純合的機率畢竟是很小的，因此單倍型有助於區分兩條常染色體，並追蹤致病基因的分離情況。
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