醫學遺傳學/人類基因組計劃

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醫學遺傳學基礎

基因定位
- 基因定位的方法
- 基因定位的應用
- 人類基因組計劃

基因定位取得了巨大成就，新的分子生物學技術不斷發展與完善，使許多學者認為已到了對人類基因組全部30億bp，5-10萬個基因進行整體製圖和測序的時候，以達到人類基因組完善而系統認識的目的。1985年國學者提出了人類基因組項目（human genome project），引起學術界巨大反響和熱烈爭論，經兩次會議研究後，1988年國國會批准，由國立衛生院（NIH）和能源署（DOE）負責執行，此後成立了國際性組織――HUGO（human genome organization），組織了國際性的合作研究。這是一項耗資數十億美元，全球性的大科學項目，預計2005年可完成基因組順序分析，這將對生命科學的發展作出巨大的理論和實用價值的貢獻。

1990年國又建立了國家研究中心和國內若干大的中心。1992年法國研究組構建了1－1Mb YAC文庫，生產了大量的遺傳標記，首先繪製出21號染色體長臂的重疊YAC克隆，引起了科學界的轟動。HUGO先後於1988－1993年每年召開一次人類基因組的國際會議。1992年在巴西還召開了第一次南北人類基因組會議，使發展中國家也參與了這項研究，並提出「人類遺傳多樣性項目（human genetic diversity project），得到與會各國支持。我國與於1993年正式組織人類基因組研究，標誌我國也正式參與了這基世界性宏偉科學研究工程。

人類基因組項目主要目標與程序：①研究人類遺傳的基礎結構；②確立人類生物學的DNA順序；③進行基因的生化分析，也就是要進行人類基因定位。全部核苷酸順序的分析，有助於了解結構，認識功能，亦即人類能夠「讀出」並「讀懂」人類基因組的全部ATGC語言，從遺傳學來認識人類正常功能和病理變化，也是從分子水平來認識人類自身的結構與功能特徵。

人類基因組全順序分析分兩大步驟：即製圖（mapping）和測序（sequencing），同時發展人類和模型生物基因定位和測序的新技術。全過程又可分為4個階段（phases）如圖7－6所示：①構建1cM的遺傳圖；②構建物理圖；③建立重疊克隆系（cntig）；④；完成核苷酸順序測定。當然這4個階段是相互交叉進行的。由於新技術的不斷湧現，現今定位的基因與日俱增，許多DNA多態遺傳標記的運用，已可製作相鄰標記平均距離為5cM的基因或DNA片段，其中有的已達1－2cM。1995年可制出1-5cM的遺傳圖。物理圖的製作在用FISH技術和YAC庫後，已可制出多色細胞遺傳圖譜，分辯率可達100-200kb。全自動化測序儀不斷更新，極大提高了測序的準確性和效率。

人類基因組研究階段示意圖

圖7－6 人類基因組研究階段示意圖

A.1cM的基因圖構建；B。物理圖構建；

C．建立重疊序列測定；D核苷酸序列測定

人類基因組項目的研究重要內容包括致病基因的鑒定、克隆與分析（圖7－7）。這不僅局限於孟德爾式的單基因遺傳病，還包括人類腫瘤和眾多常見複雜病等。研究的成果不僅使人們從分子水平闡明各種疾病發生的機理，同時也認識正常生物學結構和功能，其最終成果必將是巨大的，甚至尚難以預料所產生的深遠影響，但至少可以看出，它將促進從整體到細胞水平全面深入發展為分子醫學，並揭示人類自身的奧秘，用遺傳學語言來闡明生命的本質和各種生命現象。

7號染色體的基因圖示