醫學遺傳學/人類基因組計劃

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基因定位取得了巨大成就,新的分子生物學技術不斷發展與完善,使許多學者認為已到了對人類基因組全部30億bp,5-10萬個基因進行整體製圖和測序的時候,以達到人類基因組完善而系統認識的目的。1985年國學者提出了人類基因組項目(human genome project),引起學術界巨大反響和熱烈爭論,經兩次會議研究後,1988年國國會批准,由國立衛生院(NIH)和能源署(DOE)負責執行,此後成立了國際性組織――HUGO(human genome organization),組織了國際性的合作研究。這是一項耗資數十億美元,全球性的大科學項目,預計2005年可完成基因組順序分析,這將對生命科學的發展作出巨大的理論和實用價值的貢獻。

1990年國又建立了國家研究中心和國內若干大的中心。1992年法國研究組構建了1-1Mb YAC文庫,生產了大量的遺傳標記,首先繪製出21號染色體長臂的重疊YAC克隆,引起了科學界的轟動。HUGO先後於1988-1993年每年召開一次人類基因組的國際會議。1992年在巴西還召開了第一次南北人類基因組會議,使發展中國家也參與了這項研究,並提出「人類遺傳多樣性項目(human genetic diversity project),得到與會各國支持。我國與於1993年正式組織人類基因組研究,標誌我國也正式參與了這基世界性宏偉科學研究工程。

人類基因組項目主要目標與程序:①研究人類遺傳的基礎結構;②確立人類生物學的DNA順序;③進行基因的生化分析,也就是要進行人類基因定位。全部核苷酸順序的分析,有助於了解結構,認識功能,亦即人類能夠「讀出」並「讀懂」人類基因組的全部ATGC語言,從遺傳學來認識人類正常功能和病理變化,也是從分子水平來認識人類自身的結構與功能特徵。

人類基因組全順序分析分兩大步驟:即製圖(mapping)和測序(sequencing),同時發展人類和模型生物基因定位和測序的新技術。全過程又可分為4個階段(phases)如圖7-6所示:①構建1cM的遺傳圖;②構建物理圖;③建立重疊克隆系(cntig);④;完成核苷酸順序測定。當然這4個階段是相互交叉進行的。由於新技術的不斷湧現,現今定位的基因與日俱增,許多DNA多態遺傳標記的運用,已可製作相鄰標記平均距離為5cM的基因或DNA片段,其中有的已達1-2cM。1995年可制出1-5cM的遺傳圖。物理圖的製作在用FISH技術和YAC庫後,已可制出多色細胞遺傳圖譜,分辯率可達100-200kb。全自動化測序儀不斷更新,極大提高了測序的準確性和效率。

人類基因組研究階段示意圖


圖7-6 人類基因組研究階段示意圖

A.1cM的基因圖構建;B。物理圖構建;

C.建立重疊序列測定;D核苷酸序列測定

人類基因組項目的研究重要內容包括致病基因的鑒定、克隆與分析(圖7-7)。這不僅局限於孟德爾式的單基因遺傳病,還包括人類腫瘤和眾多常見複雜病等。研究的成果不僅使人們從分子水平闡明各種疾病發生的機理,同時也認識正常生物學結構和功能,其最終成果必將是巨大的,甚至尚難以預料所產生的深遠影響,但至少可以看出,它將促進從整體到細胞水平全面深入發展為分子醫學,並揭示人類自身的奧秘,用遺傳學語言來闡明生命的本質和各種生命現象。

7號染色體的基因圖示


圖7-7 7號染色體的基因圖示

7號染色體上已定位的遺傳病,不包括已定位的DNA片段及其他未導致遺傳病的基因

參看

32 基因定位的應用 | 藥物遺傳學 32
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