糖皮質激素抵抗型哮喘
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概述
糖皮質激素在哮喘治療中起著非常重要的作用。它能有效地緩解哮喘患者症状，減輕氣道炎症，改善肺功能。口服糖皮質激素治療哮喘已經有60年左右歷史，吸入糖皮質激素應用也差不多30年，藥物的品種不斷增加。臨床醫生和哮喘患者應用口服糖皮質激素已經積累了比較多的經驗，但對於糖皮質激素，特別是吸入糖皮質激素在氣道局部發揮作用的機制還不是十分清楚，而且大約有0.1%-1%的哮喘患者對糖皮質激素的治療效果差。這種現象於1968年首先由Schwartz等報導，中國大陸林耀廣報導了6例哮喘患者經大劑量全身糖皮質激素治療，但療效很差。上述慢性難於控制的哮喘稱為糖皮質激素抵抗型哮喘（steroid-resistant asthma, SRA）。SRA患者的生活質量通常比較差，醫療費用高。與SRA相對應的是糖皮質激素敏感型哮喘（steroid-sensitive asthma，SSA），意思為對糖皮質激素治療效果非常好。臨床上，大多數患者都是激素敏感型哮喘。
定義和診斷標準
目前對於SRA的診斷還未有一個確切的統一標準。不同標準區別主要在於應用糖皮質激素治療的劑量和治療持續時間。有人認為哮喘患者口服潑尼松20mg/d，持續1周，若其FEV1改變達不到或超過30%，則可將潑尼松加量至40mg/d，繼續治療1周，若其FEV1改善仍達不到15%則可診斷為SRA。有人認為應該更簡單定義，認為口服潑尼松40mg/d，持續1周，若其FEV1改善達不到15%，則可診斷為SRA。尚有其他定義標準。儘管具體標準不同，但其觀念基本是相同的：（1）哮喘診斷成立，排除其他診斷，排除哮喘合併症對肺功能的影響；（2）經充分治療而哮喘症状仍持續存在，肺通氣功能監測顯示氣流阻塞（成人FEV1<70%預計值，兒童FEV1<80%預計值）；（3）頻發的夜間哮喘發作；（4）生活質量和工作治質量明顯低下；（5）對糖皮質激素療效差，即使給予40mg/d或更多的潑尼松龍治療1-2周，患者清晨用支氣管舒張藥前FEV1改善仍小於15%。
在做出SRA診斷以前應該特別注意：（1）患者診斷哮喘的根據充分，因為慢性阻塞性肺疾病（COPD）、過度通氣症候群等有可能被誤診為哮喘；（2）患者沒有藥物依從性問題，因為有的患者因為害怕激素的不良反應未按照醫囑用藥；（3）應確認口服糖皮質激素的吸收是正常的，吸入的方法是正確有效的。
分型
SRA的分型一般分為兩種類型，原發性SRA和繼發性SRA。繼發性SRA（1型SRA）表現為細胞核內GC與她趴在受體結合力降低，而受體數量增加，並且這種異常局限於T細胞。其原因在於持續的細胞因子刺激和炎症進展所致，是後天獲得性的。去除這些刺激因素後，這種異常可逆轉，即具有可逆性。原發性SRA（2型SRA）表現為細胞核內受體數量明顯減少，而受體與糖皮質激素結合力正常，並且這種異常並不局限於T細胞。其原因與細胞因子刺激和炎症進展無關，是原發性改變和不可逆的。SRA患者中大多數屬於1型，僅少數是2型。
2型SRA由於終末器官對皮質醇的抵抗，導致皮質醇和促腎上腺激素（ACTH）水平升高，升高的ACTH刺激腎上腺，使雄激素和鹽皮質激素生成過多，臨床上除哮喘外還有男性化、不育、痤瘡、性早熟等雄激素過多的表現以及高血壓、低血鉀和代謝性鹼中毒等鹽皮質激素增多的表現。1型SRA，由於在確診早期應用較大劑量的糖皮質激素治療，臨床上除哮喘外往往還有皮質醇過多的表現。
發病機制
目前SRA的發病機制仍不清楚，可能的機制有：糖皮質激素受體β亞單位表達增高、激活蛋白-1表達增高、熱休克蛋白90的異常、其他一些細胞因子的作用、大劑量β2受體激動劑的運用等。
西醫治療
SRA的早期診斷極為重要，這不但有利於改善和控制患者的症状，而且有助於避免和減少激素的不良反應。從理論上講，2型SRA是原發性的、不可逆的激素抵抗，因此應及時、果斷地講糖皮質激素減量或停用，而繼續使用足量的支氣管擴張藥。但臨床醫生往往不敢冒昧讓2型SRA患者停用糖皮質激素，原因目前2型SRA的診斷基本上是臨床診斷，沒有黃金標準。而且這些患者氣道炎症非常嚴重，臨床醫師仍寄希望於皮質激素髮揮抑制氣道炎症的作用，因為目前尚無其他更強的藥物能夠取代糖皮質激素的抗炎作用。此外，SRA與SSA之間還存在相互轉換的希望。但無論如何，不管1型還是2型SRA，治療的關鍵在於調整、減免激素的用量。特別是口服皮質激素的用量，縮短療程。因此有四個基本原則應當考慮：(1)應盡量避免激發和誘發因素的刺激；（2）盡量採用吸入途徑治療；（3）採用非類固醇藥物的糖皮質激素替換療法；（4）同時治療伴隨疾病。
（一）脫離變應原的接觸：脫離變應原接觸對哮喘控制的價值一直有爭論，然後，職業性哮喘患者在脫離致敏變應原或改善工作環境以後，對哮喘症状的控制效果似乎是肯定的。因此對任何職業性哮喘的治療的重要措施之一是脫離變應原的接觸。避免誘發因素的刺激也是行之有效的辦法。
（二）糖皮質激素替代療法：皮質激素的長期不良反應和皮質激素治療失敗成為抗炎替代治療的依據。替代治療的目的在於改善哮喘控制並允許減少口服激素的劑量。至今已經進行臨床研究的藥物包括甲氨蝶呤、環孢菌素、三乙醯夾竹桃黴素和金製劑等。其他的藥物包括白三烯拮抗劑、靜脈用免疫球蛋白、羥氯喹、氨苯碸等。卞濤等研究證明利多卡因霧化吸入治療SRA有效，而且可以減少口服激素的劑量。霧化吸入激素效果好，由於局部作用，副作用小，對SRA患者有較好的療效。
中醫治療
中醫益氣養陰湯等對SRA患者有一定療效。
參考文獻
《哮喘病的治療》殷凱生主編
《支氣管哮喘：基礎與臨床》鍾南山主編
《哮喘病學》李明華主編
《現代哮喘病學》林耀廣主編
卞濤等. 利多卡因受控定量霧化吸入治療激素抵抗型哮喘的研究. 臨床內科雜誌2004年6月底21卷第6期
馮新格等. 激素抵抗型哮喘發病機制研究進展. 中國新藥與臨床雜誌 2000年6期
張秋等. 益氣養陰湯治療激素抵抗型哮喘32例. 現代診斷與治療 2003年3期
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