混懸劑

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<b>[[混悬剂]]</b> 一、概 述 混悬剂（suspensions）系指难溶性固体药物以[[微粒状态分散]]于分散介质中形成的非均匀的[[液体制剂]]。混悬剂[[中药]]物微粒一般在0.5～10μm之间，小者可为0.1μm,大者可达50μm 或更大。混悬剂属于热力学不稳定的粗[[分散体系]]，所用分散介质大多数为水，也可用[[植物油]]。 1．制备混悬剂的条件 ①凡[[难溶性药物]]需制成液体制剂供临床应用时；②药物的剂量超过了溶解度而不能以[[溶液剂]]形式应用时；③两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时；④为了使药物产生缓释作用等条件下，都可以考虑制成混悬剂。但为了安全起见，[[毒剧药]]或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。 2．混悬剂的质量要求 药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；混悬剂中微粒大小根据用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度应很慢、沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；混悬剂应有一定的粘度要求；外用混悬剂应容易涂布。 大多数混悬剂为液体制剂，但《中国药典》2000年版二部收载有干混悬剂，它是按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成粉末状或颗粒状制剂，使用时加水即迅速分散成混悬剂。这有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题。在药剂学中合剂、[[搽剂]]、[[洗剂]]、注射剂、[[滴眼剂]]、[[气雾剂]]、[[软膏剂]]和[[栓剂]]等都有混悬型制剂存在。 二、混悬剂的[[物理]]稳定性 混悬剂主要存在物理稳定性问题。混悬剂中药物微粒分散度大，使混悬微粒具有较高的表面自由能而处于不稳定状态。[[疏水性药物]]的混悬剂比[[亲水性药物]]存在更大的稳定性问题。 （一）混悬粒子的沉降速度 混悬剂中的微粒受重力作用产生沉降时，其沉降速度服从Stoke`s定律：V=2r&sup2;(ρ1-ρ2)g/9η （2-3） 式中，V—为沉降速度,cm／s；r—为微粒半径,cm；ρ1和ρ2-分别为微粒和介质的密度,g／ml；g—为重力加速度,cm／s2；η—为分散介质的粘度,泊=g／cm•s，l泊=0.1Pa•s。由Stokes公式可见，[[微粒沉降]]速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的粘度成反比。混悬剂微粒沉降速度愈大，动力稳定性就愈小。增加混悬剂的动力稳定性的主要方法是:①尽量减小微粒半径，以减小沉降速度；②增加分散介质的粘度，以减小固体微粒与分散介质间的密度差，这就要向混悬剂中加入高分子[[助悬剂]]，在增加介质粘度的同时，也减小了微粒与分散介质之间的密度差，同时微粒吸附助悬剂[[分子]]而增加亲水性。混悬剂中的微粒大小是不均匀的，大的微粒总是迅速沉降，细小微粒沉降速度很慢，细小微粒由于布朗运动，可长时间悬浮在介质中，使混悬剂长时间地保持混悬状态。 （二）微粒的荷电与水化 混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构，即有ζ-[[电势]]。由于微粒表面荷电，水分子可在微粒周围可形成[[水化膜]]，这种[[水化作用]]的强弱随双电层厚度而改变。微粒荷电使微粒间产生排斥作用，加之有水化膜的存在，阻止了微粒间的相互聚结，使混悬剂稳定。向混悬剂中加入少量的电解质，可以改变双电层的构造和厚度，会影响混悬剂的聚结稳定性并产生絮凝。疏水性药物混悬剂的微粒水化作用很弱，对电解质更敏感。亲水性药物混悬剂微粒除荷电外，本身具有水化作用，受电解质的影响较小。 （三）絮凝与反絮凝 混悬剂中的微粒由于分散度大而具有很大的总表面积，因而微粒具有很高的表面由自能，这种高能状态的微粒就有降低表面自由能的趋势，表面自由能的改变可用2-4式表示： （2-4） 式中，ΔF—为表面自由能的改变值；ΔA—为微粒总表面积的改变值；δs.L —为固[[液界面]]张力。对一定的混悬剂δs.L是一定的，因此只有降低ΔA，才能降低微粒的表面自由能ΔF，这就意味着微粒间要有一定的聚集。但由于微粒荷电，电荷的排斥力阻碍了微粒产生聚集。因此只有加入适当的电解质，使ζ[[电位]]降低，以减小微粒间电荷的排斥力。ζ电势降低一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态。混悬微粒形成疏松聚集体的过程称为絮凝（flocculation）, 加入的电解质称为絮凝剂。为了得到稳定的混悬剂，一般应控制ζ电势在20～25mV范围内，使其恰好能产生絮凝作用。絮凝剂主要是具有不同价数的电解质，其中阴离子絮凝作用大于阳离子。电解质的絮凝效果与离子的价数有关，离子价数增加1，絮凝效果增加10倍。常用的絮凝剂有[[枸橼酸盐]]、[[酒石酸盐]]、[[磷酸盐]]及氰化物等。与非絮凝状态比较，絮凝状态具以下特点：沉降速度快，有明显的沉降面，沉降体积大，经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。 向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为[[反絮凝剂]]。反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同。 混悬剂的微粒间有静电斥力，同时也存在着引力，即范德华力。当两个运动的微粒接近时电荷的斥力增大，引力也增大。斥力和引力以微粒间相互作用能表示，如图2-1所示，斥力的相互作用能以正号表示,即 A线；引力的相互作用能以负号表示，即 B线。两种相互作用能之和为C线。当混悬剂中两个微粒间的距离缩短至S点时，引力稍大于斥力，这是[[粒子间]]保持的最佳距离，这时粒子形成絮凝状态。当粒子间的距离进一步缩短时，斥力明显增加，当曲线距离达到m点时斥力最大，微粒间无法达到聚集而处于非絮凝状态。受外界因素影响粒子间的距离很容易进一步缩短达到P点。在此点粒之间产生强烈的相互吸引，以至于在强引力的作用下挤出粒子间的分散介质而使粒子[[结饼]]（cakeing），这时就无法再恢复混悬状态。 （四）结晶增长与转型 混悬剂中药物微粒大小不可能完全一致，混悬剂在放置过程中，微粒的大小与数量在不断变化，即小的微粒数目不断减少，大的微粒不断增大，使微粒的沉降速度加快，结果必然影响混悬剂的稳定性。研究结果发现,其溶解度与微粒大小有关。药物的微粒小于0.1μm时，这一规律可以用Ostwald Freundlich方程式表示： （2-5）㏒(S2/S1)=2σM(1/r2 - 1/r1)/ρRT 式中，S1、S2-分别是半径为r1、r2的[[药物溶解度]]；σ—为[[表面张力]]；ρ—为固体药物的密度；M—为分子量；R—为气体常数；T—为绝对温度。根据2-5式可知,当药物处于微粉状态时，若r2＜r1，r2的溶解度S2大于r1的溶解度S1。混悬剂溶液在总体上是[[饱和溶液]]，但小微粒的溶解度大而在不断的溶解，对于大微粒来说过饱和而不断地增长变大。这时必须加入[[抑制剂]]以阻止结晶的溶解和生长，以保持混悬剂的物理稳定性。 （五）[[分散相]]的浓度和温度 在同一分散介质中分散相的浓度增加，混悬剂的稳定性降低。温度对混悬剂的影响更大，温度变化不仅改变药物的溶解度和溶解速度，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。[[冷冻]]可破坏混悬剂的网状结构。也使稳定性降低。 三、混悬剂的[[稳定剂]] 为了提高混悬剂的物理稳定性，在制备时需加入的[[附加剂]]称为稳定剂。稳定剂包括助悬剂、[[润湿剂]]、絮凝剂和反絮凝剂等。 （一）助悬剂 助悬剂（suspending agents）系指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。助悬剂包括的种类很多，其中有低分子[[化合物]]、[[高分子化合物]]、甚至有些[[表面活性剂]]也可作助悬剂用。常用的助悬剂有： 1．低分子助悬剂 如[[甘油]]、[[糖浆剂]]等，在外用混悬剂中常加入甘油。 2．高分子助悬剂 （1）天然的高分子助悬剂：主要是胶树类，如[[阿拉伯胶]]、[[西黄蓍胶]]、[[桃胶]]等。阿拉伯胶和西黄蓍胶可用其粉末或[[胶浆]]，其用量前者为5％～15％，后者为0.5％～1％。还有植物[[多糖类]]，如[[海藻酸钠]]、[[琼脂]]、[[淀粉浆]]等。 （2）合成或[[半合成]]高分子助悬剂：[[纤维素类]]，如[[甲基纤维素]]、[[羧甲基纤维素钠]]、[[羟丙基纤维素]]。其他如[[卡波普]]、[[聚维酮]]、[[葡聚糖]]等。此类助悬剂大多数性质稳定，受pH值影响小，但应注意某些助悬剂能与药物或其他附加剂有[[配伍]]变化。 （3）硅皂土：是天然的含水[[硅酸]]铝，为灰黄或乳白色极细粉末，直径为1～150μm，不溶于水或酸，但在水中[[膨胀]]，体积增加约10倍，形成高粘度并具触变性和假塑性的[[凝胶]]，在pH值＞7时，膨胀性更大，粘度更高，助悬效果更好。 （4）[[触变胶]]：利用触变胶的触变性，即凝胶与[[溶胶]][[恒温]]转变的性质，静置时形成凝胶防止微粒沉降，振摇时变为溶胶有利于倒出。使用触变性助悬剂有利于混悬剂的稳定。[[单硬脂酸]]铝溶解于植物油中可形成典型的触变胶，一些具有塑性流动和[[假塑性流动]]的高分子化合物水溶液常具有触变性，可选择使用。 （二）润湿剂 润湿剂系指能增加疏水性药物微粒被水湿润的附加剂。许多疏水性药物，如[[硫磺]]、[[甾醇]]类、[[阿司匹林]]等不易被水润湿，加之微粒表面吸附有空气，给制备混悬剂带来困难，这时应加入润湿剂，润湿剂可被吸附于微粒表面，增加其亲水性，产生较好的分散效果。最常用的润湿剂是HLB值在7～11之间的表面活性剂，如[[聚山梨酯]]类、[[聚氧乙烯蓖麻油]]类、[[泊洛沙姆]]等。 （三）絮凝剂与反絮凝剂 使混悬剂产生絮凝作用的附加剂称为絮凝剂，而产生反絮凝作用的附加剂称为反絮凝剂。制备混悬剂时常需加入絮凝剂，使混悬剂处于絮凝状态，以增加混悬剂的稳定性。絮凝剂和反絮凝剂的种类、性能、用量、混悬剂所带电荷以及其他附加剂等均对絮凝剂和反絮凝剂的使用有很大影响，应在试验的基础上加以选择。 四、混悬剂的制备 制备混悬剂时，应使混悬微粒有适当的分散度，粒度均匀，以减小微粒的沉降速度，使混悬剂处于稳定状态。混悬剂的制备分为[[分散法]]和[[凝聚法]]。 （一）分散法 分散法是将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散程度、再分散于分散介质中制备混悬剂的方法。采用分散法制备混悬剂时：①亲水性药物，如[[氧化锌]]、[[炉甘石]]等，一般应先将药物粉碎到一定细度，再加处方中的液体适量，研磨到适宜的分散度，最后加入处方中的剩余液体至全量；②疏水性药物不易被水润湿，必须先加一定量的润湿剂与药物研均后再加液体研磨混均；③小量制备可用[[乳钵]]，大量生产可用[[乳匀机]]、[[胶体磨]]等机械。 粉碎时，采用加液[[研磨法]]，可使药物更易粉碎、微粒可达0.1～0.5μm 。 对于质重、硬度大的药物，可采用中药制剂常用的“水[[飞法]]”，即在药物中加适量的水研磨至细，再加入较多量的水，搅拌，稍加静置，倾出上层液体，研细的悬浮微粒随[[上清液]]被倾倒出去，余下的粗粒再进行研磨。如此反复直至完全研细，达到要求的分散度为止。“水飞法”可使药物粉碎到极细的程度。 例：[[复方硫磺洗剂]] 【处方】 沉降硫磺 30g [[硫酸锌]] 30g [[樟脑醑]] 250 ml 羧甲基纤维素钠 5g 甘油 100ml [[蒸馏水]] 加至 1000ml 【制备】取沉降硫磺置乳钵中，加甘油研磨成细糊状，硫酸锌溶于200ml水中，另将羧甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆，在搅拌下缓缓加入乳钵中，移入量器中，搅拌下加入[[硫酸锌溶液]]，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加蒸馏水至全量，搅匀，即得。 【注解】硫磺为强疏水性药物，甘油为润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散；羧甲基纤维素钠为助悬剂，可增加[[混悬液]]的动力学稳定性；樟脑醑为10％[[樟脑]][[乙醇]]液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。 （二）凝聚法 1．[[物理凝聚法]] 物理凝聚法是将分子或离子分散状态分散的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法。一般将药物制成热饱和溶液，在搅拌下加至另一种不同性质的液体中，使药物快速结晶，可制成10μm以下（占80％～90％）微粒，再将微粒分散于适宜介质中制成混悬剂。[[醋酸可的松滴眼剂]]就是用物理凝聚法制备的。 2．[[化学]]凝聚法 是用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。为使微粒细小均匀，化学反应在稀溶液中进行并应急速搅拌。[[胃肠道]]透视用BaSO4就是用此法制成的。 五、评定混悬剂质量的方法 1．微粒大小的测定 混悬剂中微粒的大小不仅关系到混悬剂的质量和稳定性，也会影响混悬剂的药效和[[生物利用度]]。所以测定混悬剂中微粒大小及其分布，是评定混悬剂质量的重要指标。[[显微镜]]法、库尔特计数法、[[浊度]]法、光[[散射]]法、漫反射法等很多方法都可测定混悬剂粒子大小。 2．沉降容积比的测定 沉降容积比（sedimentation rate）是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。测定方法：将混悬剂放于量筒中，混匀，测定混悬剂的总容积V0，静置一定时间后,观察沉降面不再改变时沉降物的容积Vu，其沉降容积比F为: （2-6）F=(Hu/H0)×100% 沉降容积比也可用高度表示，H0为沉降前混悬液的高度，Hu为沉降后沉降面的高度。F值愈大混悬剂愈稳定。F值在1～0之间。混悬微粒开始沉降时，沉降高度Hu 随时间而减小。所以沉降容积比Hu/H0是时间的函数，以Hu/H0为纵坐标，沉降时间t为横坐标作图，可得沉降曲线，曲线的起点最高点为1，以后逐渐缓慢降低并与横坐标平行。根据沉降曲线的形状可以判断混悬剂处方设计的优劣。沉降曲线比较平和缓慢降低可认为处方设计优良。但较浓的混悬剂不适用于绘制沉降曲线。 3.[[絮凝度]]的测定 絮凝度(flocculation value)是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，用下式表示： （2-7）β=F/F∞ 式中，F—絮凝混悬剂的沉降容积比；F∞ —去絮凝混悬剂的沉降容积比。絮凝度β表示由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数，例如，去絮凝混悬剂的F∞值为0.15，絮凝混悬剂的F值为0.75，则β=5.0，说明絮凝混悬剂沉降容积比是去絮凝混悬剂降容积比的5倍。β值愈大,絮凝效果愈好。用絮凝度评价絮凝剂的效果、预测混悬剂的稳定性，有重要价值。 4．重新分散试验 优良的混悬剂经过贮存后再振摇，沉降物应能很快重新分散，这样才能保证服用时的均匀性和[[分剂量]]的准确性。试验方法：将混悬剂置于 100ml量筒内，以每分钟 20转的速度转动，经过一定时间的旋转，量筒底部的沉降物应重新均匀分散，说明混悬剂再分散性良好。 5．ζ电位测定 混悬剂中微粒具有双电层，既ζ电位。ζ电位的大小可表明混悬剂存在状态。一般ζ电位在25mV以下，混悬剂呈絮凝状态；ζ电位在50～60mV时，混悬剂呈反絮凝状态。可用[[电泳法测定]]混悬剂的ζ电位，ζ电位与微粒电泳速度的关系为： （2-8）ζ=4πηV/eE 式中，η—混悬剂的粘度；V—微粒电泳速度；e—介电常数；E—外加电强度。测出微粒的电泳速度，即能计算出ζ电位。 6．流变学测定 主要是用[[旋转粘度计]]测定混悬液的流动曲线，由流动曲线的形状，确定混悬液的流动类型，以评价混悬液的流变学性质。若为触变流动、塑性触变流动和假塑性触变流动，能有效的减缓混悬剂微粒的沉降速度。参见第十四章流变学。 [[分类:药学]][[分类:药品]][[分类:制剂]]

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