G蛋白偶聯受體

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G蛋白偶聯受體 GPCR
4DJH.png
人κ-阿片肽受體與JDTic的複合物[1]
鑒定
標誌 7tm_1
Pfam(蛋白家族查詢站) PF00001
InterPro(蛋白數據整合站) IPR000276
PROSITE(蛋白數據站) PDOC00210
OPM家族(膜蛋白方向) 6
OPM蛋白(膜蛋白方向) 1gzm
G蛋白偶聯受體中的七個跨膜α螺旋

G蛋白偶聯受體G Protein-Coupled ReceptorsGPCRs),是一大類膜蛋白受體的統稱。這類受體的共同點是其立體結構中都有七個跨膜α螺旋,且其肽鏈C端和連接第5和第6個跨膜螺旋的胞內環上都有G蛋白鳥苷結合蛋白)的結合位點。目前為止,研究顯示G蛋白偶聯受體只見於真核生物之中,而且參與了很多細胞信號轉導過程。在這些過程中,G蛋白偶聯受體能結合細胞周圍環境中的化學物質並激活細胞內的一系列信號通路,最終引起細胞狀態的改變。已知的與G蛋白偶聯受體結合的配體包括氣味,費洛蒙激素神經遞質趨化因子等等。這些受體可以是小分子糖類脂質多肽,也可以是蛋白質等生物大分子。一些特殊的G蛋白偶聯受體也可以被非化學性的刺激源激活,例如在感光細胞中的視紫紅質可以被光所激活。與G蛋白偶聯受體相關的疾病為數眾多,並且大約40%的現代藥物都以G蛋白偶聯受體作為靶點。[2][3]

G蛋白偶聯受體的下游信號通路有多種。與配體結合的G蛋白偶聯受體會發生構象變化,從而表現出鳥苷酸交換因子(GEF)的特性,通過以三磷酸鳥苷(GTP)交換G蛋白上本來結合著的二磷酸鳥苷(GDP)使G蛋白的α亞基與β、γ亞基分離。這一過程使得G蛋白(特別地,指其與GTP結合著的α亞基)變為激活狀態,並參與下一步的信號傳遞過程。具體的傳遞通路取決於α亞基的種類(:en:Gαs|Gαs, :en:Gαi|Gαi/o, :en:Gαq|Gαq/11, Gα12/13).[4]:1160其中主要的兩個通路分別以由三磷酸腺苷環化產生的環腺苷酸(cAMP)和由磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)水解生成的肌醇三磷酸(IP3)和甘油二酯(DAG)作為第二信使[5] 詳見環腺苷酸信號通路磷脂醯肌醇信號通路

目錄

分類

根據對人的基因組進行序列分析所得的結果,人們預測出了近千種G蛋白偶聯受體的基因[6] 這些G蛋白偶聯受體可以被劃分為六個類型,分屬其中的G蛋白偶聯受體的基因序列之間沒有同源關係[7][8][9][10]

其中第一類即視紫紅質樣受體包含了絕大多數種類的G蛋白偶聯受體。它被進一步分為了19個子類A1-A19。[11] 最近,有人提出了一種新的關於G蛋白偶聯受體的分類系統,被稱為GRAFS,即谷氨酸(Glutamate),視紫紅質(Rhodopsin),粘附(Adhesion),Frizzled/Taste2以及分泌素(Secretin)的英文首字母縮寫。[12]

一些基於生物信息學的研究著眼於預測那些具體功能尚未明了的G蛋白偶聯受體的分類。[13] [14][15]研究者使用被稱為偽胺基酸組成的方法利用G蛋白偶聯受體的胺基酸系列來預測它們在生物體內可能的功能以及分類。

結構

由β2腎上腺素所激活的G蛋白偶聯受體與Gs蛋白複合體的晶體結構(PDB 3SN6)。紅色部分顯示的是受體,綠色的是Gα亞基,青色的是Gβ亞基,而黃色的是Gγ亞基。可以看到Gα亞基的C端處於一個由第五和第六跨膜螺旋之間的膜內環向外移動所產生的空穴之中。

G蛋白偶聯受體均是膜內在蛋白,每個受體內包含七個α螺旋組成的跨膜結構域,這些結構域將受體分割為膜外N端,膜內C端,3個膜外環和3個膜內環。受體的膜外部分經常帶有糖基化修飾。膜外環上包含有兩個高度保守的半胱氨酸殘基,它們可以通過形成二硫鍵穩定受體的空間結構。有些光敏感通道蛋白和G蛋白偶聯受體有著相似的結構,也包含有七個跨膜螺旋,但同時也包含有一個跨膜的通道可供離子通過。

與G蛋白偶聯受體相似,脂聯素(例如ADIPOR1ADIPOR2)也包含七個跨膜域,但是它們以相反的方向跨於膜上(即N端在膜內而C端在膜外),並且它們也不與G蛋白相互作用。[16]

早期關於G蛋白偶聯受體結構的模型是基於他們與細菌視紫紅質之間微弱的相似關係的,其中後者的結構已由電子衍射(蛋白質資料庫資料編號:PDB 2BRDPDB 1AT9[17][18]X射線晶體衍射PDB 1AP9)實驗所獲得。[19]在2000年,第一個哺乳動物G蛋白偶聯受體——牛視紫紅質的晶體結構(PDB 1F88)被解出。[20] 2007年,第一個人類G蛋白偶聯受體的結構(PDB 2R4RPDB 2R4S)被解出。[21]隨後不久,同一個受體的更高解析度的結構(PDB 2RH1)被發表出來。[22][23]這個人G蛋白偶聯受體——β2腎上腺素能受體,顯示出與牛視紫紅質的高度相似,不過兩者在第二個膜外環的構象上完全不同。由於第二膜外環組成了一個類似蓋子的結構罩住了配體結合位點,這個構象上的區別使得所有對從視紫紅質建立G蛋白偶聯受體同源結構模型的努力變得困難重重。

一些激活的即結合了配體的G蛋白偶聯受體的結構也已經被研究清楚。[24][25][26][27]這些結構顯示了G蛋白偶聯受體的膜外部分與配體結合了之後會導致膜內部分發生構象變化。其中最顯著的變化是第五和第六跨膜螺旋之間的膜內環會向外移動,而激活的β2腎上腺素能受體與G蛋白形成的複合體的結構顯示了G蛋白α亞基正是結合在了上述運動所產生的一個空穴處。[28]

功能

G蛋白偶聯受體參與眾多生理過程。包括但不限於以下例子:

  1. 感光:視紫紅質是一大類可以感光的G蛋白偶聯受體。它們可以將電磁輻射信號轉化成細胞內的化學信號,引導這一過程的反應稱為光致異構化。具體細節為:由視蛋白和輔因子視黃醛共價連接所構成的視紫紅質在光源的刺激下,分子內的視黃醛會發生異構化,從「11-順式」變成「全反式」,這個變化進一步引起視蛋白的構象變化從而激活與之偶聯的G蛋白,引發下游的信號傳遞過程。[29][30][31]
  2. 嗅覺:鼻腔內的嗅上皮犁鼻器上分布有很多嗅覺受體,可以感知氣味分子和費洛蒙。
  3. 行為和情緒的調節:哺乳動物的腦內有很多掌控行為和情緒的神經遞質對應的受體是G蛋白偶聯受體,包括血清素多巴胺γ-氨基丁酸谷氨酸等。
  4. 免疫系統的調節:很多趨化因子通過G蛋白偶聯受體發揮作用,這些受體被統稱為趨化因子受體。其它屬於此類的G蛋白偶聯受體包括白介素受體和參與炎症過敏反應的組胺受體等。
  5. 自主神經系統的調節:在脊椎動物中,交感神經副交感神經的活動都受到G蛋白偶聯受體信號通路的調節,它們控制著很多自律的生理功能,包括血壓,心跳,消化等。
  6. 細胞密度的調節:最近在盤基網柄菌中發現了一種含有脂質激酶活性的G蛋白偶聯受體,可以調控該種黏菌對細胞密度的感應。[32]
  7. 維持穩態:例如機體內水平衡的調節。[33]

機理

G蛋白偶聯受體傳遞信號的機理包括幾個主要步驟:首先來自細胞膜外側的配體與受體相結合,引起後者的構象變化,這個過程也稱為受體的激活。發生了構象變化的受體隨即會激活附著在其細胞膜內側端的G蛋白,表現為G蛋白上原先結合的GDP被替換為GTP。激活後的G蛋白會進一步引發一系列的下游效應,其中所涉及的具體信號通路則取決於G蛋白的種類。

配體結合位點

大部分A類受體的配體結合部位處於跨膜螺旋和胞外環附近,不過也有一些例外,如糖蛋白激素受體(GPHR)和富亮氨酸重複G蛋白偶聯受體(LGR)等。其它類型的G蛋白偶聯受體則主要以N端與配體結合。[34] 也有一些報導指出B類受體的跨膜螺旋上也存在潛在的變構配體結合位點。[35]

構象變化

G蛋白的激活/終止循環

配體

除了部分情況下可由可見光激活外,生理條件下正常工作的G蛋白偶聯受體主要由配體分子所激活。可以與G蛋白偶聯受體結合的配體涵蓋了很多種類的信號分子,包括各種氣味分子、腺苷肝細胞生長因子、一些生物胺(如多巴胺腎上腺素去甲腎上腺素組胺血清素等)、谷氨酸(通過代謝型谷氨酸受體)、胰高血糖素乙醯膽鹼(通過毒蕈鹼乙醯膽鹼受體)、大麻素、趨化因子、介導炎症反應的一些脂質(如前列腺素類花生酸血小板活化因子白三烯等)以及眾多肽類激素(如降鈣素生長抑素生長激素、部分血管活性腸肽家族的成員、抗利尿激素過敏毒素促卵泡激素促性腺激素釋放激素速激肽緩激肽、蛙皮素、內皮素、γ-氨基丁酸、黑素皮質激素、神經肽Y阿片肽、促甲狀腺素釋放激素催產素等)。另外,也有些G蛋白偶聯受體雖然已經確定是某種刺激的受體,但是其內源配體尚未被發現,這樣的G蛋白偶聯受體同其它類似的受體一起被歸類為孤兒受體。

第二信使系統

環腺苷酸信號通路

磷脂醯肌醇信號通路

下游信號通路

對G蛋白偶聯受體的調控

參考資料

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參見


參考來源

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